用于疾病诊断、生物分子检测和机器学习技术的基于 表面增强拉曼光谱/散射 (SERS) 的等离子体传感器的最新趋势

  大量现有文献和对用于生物传感的 SERS 技术的持续兴趣是实现基于 SERS 的医疗点设备的有希望的迹象。

  表面增强拉曼光谱/散射 (SERS) 由于其易于使用、无损和无标记方法，已发展成为生物学和医学应用的流行工具。等离子激元学和仪器的进步使 SERS 在生物分子痕量检测、疾病诊断和监测方面的全部潜力得以实现。我们简要回顾了用于生物传感应用的 SERS 技术的最新发展，特别关注用于相同用途的机器学习技术。最初，文章讨论了生物学中对等离子体传感器的需求以及 SERS 相对于现有技术的优势。在后面的部分中，应用程序被组织为基于 SERS 的疾病诊断生物传感，重点是癌症识别和呼吸系统疾病，包括最近的 SARS-CoV-2 检测。然后，我们讨论了传感微生物（例如细菌）的进展，特别关注从国土安全角度检测生物危害材料的等离子体传感器。在本文的最后，我们重点介绍了 SERS 生物学应用中用于 (a) 识别、(b) 分类和 (c) 量化的机器学习技术。审查涵盖了 2010 年以后的工作，并简化了语言以适应跨学科读者的需求。(b) 分类，以及 (c) 用于生物学应用的 SERS 量化。审查涵盖了 2010 年以后的工作，并简化了语言以适应跨学科读者的需求。(b) 分类，以及 (c) 用于生物学应用的 SERS 量化。审查涵盖了 2010 年以后的工作，并简化了语言以适应跨学科读者的需求。

  等离子体学是研究金属纳米结构中的电子振荡及其与电磁辐射的相互作用。自 1950 年代的构想以来，研究人员一直对研究形状、周围介质、材料及其与不同波长光的相互作用的影响的基本原理感兴趣 [1]。凭借这一成熟的知识，等离子体学在不同领域的应用潜力巨大，包括法医学 [2]；环境安全[3]；生物传感 [4,5,6,7,8,9,10,11]，例如SARS-CoV-2检测[12]；和国土安全 [13]。等离子体的应用主要依赖于表面等离子体共振 (SPR) 或局部表面等离子体共振 (LSPR) 效应 [14]。使用这些开发的一些重要技术包括高次谐波产生、显微镜、药物输送、光伏、表面增强拉曼光谱 (SERS) 和荧光，以及表面增强红外吸收光谱 (SEIAS) 和波导。在这些技术中使用等离子体显着提高了现有传统技术的效率，提供了灵活性、信号增强和易用性 [15]].等离子体激元学的出现导致了 SERS 的出现，与传统的拉曼光谱相比，信号增强令人印象深刻 [16]。基于 SERS 的传感被广泛用于不同分子的痕量检测，如 [17]、农药 [18、19] 、食品掺杂物 [20、21]、药物 [22]、生物分子[23、24、25],26,27], 医学 [28,29,30] 和微生物 [31] 。

  SERS 通常利用金属纳米结构中的局部表面等离子体共振来显着增强微弱的拉曼信号。1974 年，Fleischmann 在研究吸附在粗糙银电极上的吡啶时首次观察到这种现象 [32]。然而，增强归因于吸附表面积的增加。1977 年，两个独立的小组 Jeanmaire 和 van Duyne [ 33] 以及 Albrecht 和 Creighton [34]进行了进一步的实验，以了解增强的起源。现在确定增强主要来自两种机制：电磁增强 (EE) 和化学增强 (CE) [35].SERS 中的电磁增强是一个两步过程，总增强是乘法的。当感兴趣的分子位于等离子体纳米结构附近时，它会经历称为局部场增强 (LFE) 的增强场。然后分子以更高的效率辐射，称为辐射增强 [36、37]。此外，由于纳米粒子和分析物之间的电荷转移机制，会发生化学增强。图1总结了 SERS 中的两种增强机制。等离子体材料的类型、波长的选择、分子的表面覆盖率和分析物的浓度是影响 SERS 效率的因素 [38]。该技术无标记、快速、无损且与水兼容，并提供分子指纹，使其适用于多种应用。Au、Ag 和 Cu 等诺贝尔金属及其合金因其在可见光和红外区域的可调性、惰性、灵敏度和相容性而成为 SERS 广泛使用的材料[39、40].尽管 Ag 由于其在可见光区域的高质量共振而具有卓越的性能，但 Au 是首选材料，因为众所周知它具有生物相容性并且在氧气气氛中不发生反应。SERS 中的近场增强取决于纳米结构的形状和大小，此外还取决于纳米颗粒之间的距离和纳米颗粒周围探针分子的分布 [41]。纳米粒子的不同形态，如核-壳、棒状、球状、三角形、星状和纳米金字塔，是通过自下而上或自上而下方法中广泛报道的化学路线]].树突、棒状、星状和三角形等各向异性纳米结构被认为是 SERS 非常需要的，因为它们由于避雷针效应而能够降低检测限 [43、44]。SERS 的性能还取决于波长的选择，并且大多数生物组织在红外区域是透明的，使其成为首选 [45]。最近，由于氨基酸和 DNA 碱基等生物分子在紫外区具有电子跃迁，因此人们对紫外和深紫外 SERS 的应用越来越感兴趣 [39]。

  随着人口的增长以及随之而来的全球疾病的增加，需要开发易于使用、可靠、快速和低成本的即时护理 (POC) 设备。多年来，SERS 已被证明具有所有这些优势，包括具有亚皮摩尔灵敏度的痕量检测。特别是，使用 SERS 进行生物传感的激增有很多原因。首先，考虑到水的低散射截面，SERS 与液体样品极为相容，为包括液体活检在内的生物学应用铺平了道路[46、47]].SERS 已广泛用于使用尿液、血液、血清、血浆、唾液、呼吸和泪液样本进行疾病诊断，建立了其相容性。与传统测试不同，SERS 中的测量可以使用液体、气体、固体和粉末进行。其次，SERS 给出了特定的分子信息，这些信息通常是所研究分子或细胞的振动指纹。使用 SERS [ 48] ，具有拉曼活性的生物标志物广泛用于鉴定不同的疾病。通常，当人眼无法识别变化时，机器学习技术用于提取模式和区分样本 [49]。这已成功用于对正常细胞和癌细胞进行分类 [50]，识别微生物物种 [51]，并监测疾病进展 [52]。第三，SERS是一种快速技术，可以完成痕量检测，测试时间为三到五分钟[53]。结合最近在柔性 SERS 传感器方面的发展，它还提供了简单的样品收集方法，例如从不平坦的表面擦拭 [54]。最后，便携式仪器和低成本激光器的进步利用了 SERS 在现实世界中的应用 [55].对生物样品具有低损伤阈值的 IR 激光器以及猝灭荧光的易用性有利于 SERS 生物传感的发展。所有这些优势使 SERS 成为近来生物传感的热门选择。

  多年来，已经有许多关于等离子体在生物传感和生物传感器中的应用的评论文章。萨拉查等人。和韩等人。回顾了不同的技术，包括 LSPR、手性等离子体生物传感器、磁性等离子体生物传感器和量子等离子体生物传感器 [56、57]。阿南德等人。发表了一篇关于用于检测病毒的等离子体生物传感器的综合评论，特别关注 COVID-19。他们专注于 LSPR、SPR、SERS、SEF 和 SEIAS 技术 [58]。有评论和书籍章节专门阐述各种 SPR [59,60,61] 和 LSPR [62] 目前用于生物传感的技术。同样，Sarah 等人。专注于 LSPR 技术和检测中的相关挑战 [63]。Alexandre 回顾了以单分子和单粒子传感为目标的等离子体生物传感的未来 [64]。娟娟等。讨论了将等离子体材料用于按需应用的挑战和未来 [65].然而，尽管在生物学应用中使用 SERS 进行了大量工作，但在该领域找不到文献综述。在这里，我们回顾了在 SERS 中进行的生物传感工作和最近的发展，特别关注用于相同目的的机器学习技术。这篇文章涵盖了 2010 年以来的工作，并分为不同的部分，如索引所示。图 2a,b 说明了这篇评论文章中讨论的不同领域的出版物统计数据。图中显示的数据表明，人们越来越关注将 SERS 用于癌症相关应用，以及将机器学习技术用于使用 SERS 进行生物传感。由于 COVID-19 的情况，最近使用 SERS 进行呼吸系统疾病诊断的人数也相对增加。

  图 2(a) 基于 SERS 的等离子体在微生物、癌症、呼吸系统疾病、心脏病和糖尿病等其他疾病检测中的应用研究趋势，以及将不同的机器学习技术用于基于 SERS 的生物传感。(b) 过去 12 年标签上显示的每个区域的百分比贡献条形图。资料来源：截至 2023 年 1 月 5 日，使用两个面板中提到的关键字进行 Scopus 搜索。

  随着人畜共患疾病、癌症、糖尿病和其他疾病的增多，迫切需要开发低成本和 POC 识别技术。早期和快速诊断是挽救生命和防止疾病快速传播的关键。SERS 等痕量检测技术将有助于追踪细胞或生物标志物的微小变化，从而实现早期诊断。SERS 被广泛用于标记和无标记方法中，通常针对疾病表达的特定生物标志物 [30]。在无标记方法中，样品直接与等离子体材料接触进行研究，而在标记方法中，拉曼报告基因，如荧光团、抗体或配体，附着在样品上用于检测和成像 [66],67]。不同的生物标志物，如蛋白质、抗体、miRNA、外泌体和 DNA，被用作疾病存在的指标。在我们的观察中，在研究完整细胞、组织或体液的情况下，机器学习算法被联合使用以进行准确识别。SERS 已被用于检测阿尔茨海默病 [68、69、70、71]、PCOS [72]、糖尿病 [73、74]、炎症 [74]、克罗恩病 [75]和单 Hb 分子[76]，仅举几例。在这里，我们回顾了 SERS 在诊断 (a) 癌症方面的进展，特别关注肺癌和乳腺癌，因为它们是癌症死亡的主要原因；(b) 呼吸道病毒，包括 COVID-19。

  癌症是现代世界的新流行病和死亡的主要原因 [77]。各种癌症的发病率都有所增加，包括口腔癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌和血癌。许多因素，如环境、饮食、生活方式和吸烟，都可能引发癌症。癌症的早期诊断极其重要，因为它可以通过现有的治疗方案挽救生命。传统的癌症诊断通常使用 X 射线、计算机断层扫描 (CT)、正电子发射断层扫描 (PET)、超声和磁共振成像 (MRI) 等成像技术进行。这些技术通常具有破坏性，存在辐射电离的风险，并且通常与已有病症的患者和心脏起搏器等医疗设备不兼容 [78]。这些也很昂贵，涉及复杂的仪器，很耗时，并且经常进行多次测试以避免歧义 [79]。最近，越来越多地使用等离子体生物传感进行癌症诊断和治疗，综述文章总结了这方面的进展 [80,81,82,83,84,85,86]。它们被确定为微创、快速、低成本，并提供即时检测 [87、88].在所有基于等离子体的检测技术中，SERS被广泛用于癌症识别、监测和其他治疗诊断，包括成像和化学/光热疗法 [89、90、91、92、93、94、95、96]。图 2也表明在过去十年中，人们越来越关注使用基于 SERS 的等离子体技术进行癌症诊断。SERS 通过使用尿液、唾液和血清促进液体活检[96 ]，因此与通常具有破坏性 [97] 的现有组织活检技术相比，它成本低且更容易频繁采样。不同的癌症生物标志物，例如 miRNA [98、99]、蛋白质、外泌体 [100、101 ]、循环肿瘤DNA (ctDNA)、基因 [102]、肽 [103] 和血浆 [104 ]]，正在研究使用 SERS 进行疾病鉴定。与正在研究的目标特异性结合的SERS标签广泛用于分析癌症样本 [105、106、107、108、109]。机器学习算法用于分析复杂的模式并识别隐藏的信号，以克服来自细胞和其他生物流体的不良成分的噪声。在这里，我们仅关注最近用于癌症相关应用的基于 SERS 的等离子体生物传感，重点关注肺癌和乳腺癌。

  众所周。