为规范和指导特异性人免疫球蛋白的研发、生产和注册，进一步明确技术评价标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《特异性人免疫球蛋白药学研究与评价技术指导原则》（见附件）。

　　根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。

　　特异性人免疫球蛋白（Hyperimmune globulin，HIG） 是采用含特异性抗体的血浆为原料制备的高效价免疫球蛋白制剂。

　　血浆来源包括病人感染某种病原体恢复后的具有高效价抗体的血浆，以及对健康献血者进行超免疫注射， 即注射疫苗或其他抗原，使受注者产生抗体，用单采血浆法获得含有特异性抗体的血浆。特异性人免疫球蛋白（以下简称：特免制品）由于其内含高效价的特异性抗体，防治特定疾病的有效性优于普通人免疫球蛋白，是不可或缺的血液制品。

　　为了鼓励、规范和指导特免制品的研发，参照国内外相关技术要求，结合国内实际情况，制定本指导原则。本指导原则仅基于当前的技术发展和科学认知，针对特免制品提出的一般性药学研究技术要求。申请人/持有人亦可根据特免制品研发的实际情况，采用其他更有效的方法和手段，但是应符合药物研发的规律，并提供科学合理的依据， 保证产品的安全、有效、质量可控。

　　本指导原则适用于以直接筛查献血浆者特异性抗体方式及主动免疫方式获取的，以特异性抗体血浆为原料生产的特免制品，它们具有相似的产品特征和药理学特点，药学要求既有共性又有差异。目前《中华人民共和国药典》（以下简称：《中国药典》）收载的品种包括：乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、破伤风人免疫球蛋白等，特免制品在国内外的研发与注册情况见附表 1，给药方式分为静脉注射、肌内注射、皮下注射等。

　　由于血液制品的特殊性，存在潜在的病毒污染风险， 病毒安全控制是血液制品质量控制的核心内容。特免制品血浆的采集、检验、贮存、运输、可追溯性及其献血浆者的免疫要求等需符合《中国药典》中“血液制品生产用人血浆” 及《单采血浆站质量管理规范》的规定。建议根据产品特点和临床使用人群，开展 B19 等病原体筛查研究，尤其是一些特殊品种（如抗 D 免疫球蛋白等）。建议申请人/ 持有人配合有关部门对血浆站所在区域进行流行病学监测。积极推广原料血浆、混合血浆核酸检测技术，制定标准和要求。应特别关注新发、突发传染病的流行情况和检测方法。

　　特异性抗体筛查结果的准确可靠是保证原料血浆质量的关键。在规模化生产的情况下，所涉及的单份血浆检测量较大，因此在研发前期需建立适合的抗体效价检测方法并对方法学进行充分的验证。单份血浆可以采用免疫标记法开展特异性抗体的筛查，建立结合效价检测结果和中和效价检测结果的关联性。合并血浆、原液、制剂应采用 《中国药典》规定的方法或经验证的方法进行特异性抗体检测。通常以病毒中和试验（小鼠中和试验、微量细胞病变计数、空斑减少试验）、免疫标记试验（酶标记、荧光标记、同位素标记等）、血凝抑制试验、免疫扩散试验、免疫比浊试验或其他免疫/生化试验等为基础，以参考品为标准的定量、半定量方法开展研究。

　　本类产品工艺开发可以参考已上市同类产品的工艺， 可以使用平台技术。鼓励使用层析的方法提高产品的纯度， 但需充分考虑到层析参数的选择和层析树脂的质量对产品质量的影响，需要重点关注工艺对病毒的灭活与去除能力。病毒灭活/去除验证应符合《中国药典》通则“生物制品病毒安全性控制”、《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》以及 ICH、WHO 等技术文件的要求。

　　应对生产过程中人员安全防护及废弃物等建立管理制度和操作规程，按经验证的灭活处理方法灭活生物活性物质及病毒等，并采取有效的防护措施对操作者进行保护， 避免发生病毒传播等风险。

　　单份血浆的质控：单份血浆需符合国家卫生行政管理部门发布的相关质控要求。用于投产的原料血浆必须有合法来源（浆站证明文件等）并经过检验检疫，应有完整的血源感染标志物筛查的试剂资料（上市证明性文件等）和 筛检记录（抗原/抗体/核酸）等。

　　免疫程序方面：免疫程序及使用的抗原剂量等是决定血浆中抗体浓度及效价的关键因素。明确免疫方法是必要的，如采用批准的疫苗或其他抗原进行主动免疫时，这些免疫原应具有完整的来源证明信息和批次信息。免疫程序应参照疫苗说明书要求，或根据抗原免疫原性和献血浆者反应性制定，但采用的特定免疫程序需证明其安全性。受试者应有充分的知情权，同时对可能出现的问题制定相应的对策预案。

　　混合血浆的质控：血浆混合需有一定的数量，结合产品特点，应满足《中国药典》的要求。目前，普通人免制品要求至少 1000 名以上献血浆者的血浆混合。特免制品一般要求至少 100 名以上献血浆者的血浆混合，部分特殊品种（如抗 D 免疫球蛋白制品）除外。

　　无论采用经批准的疫苗或免疫原进行主动免疫获得血浆，还是采用自然感染愈后获得免疫的血浆，均需在 IND 申报时，制定每份血浆和合并血浆的特异性抗体含量标准。抗体水平检测结果符合该标准的血浆用于投浆生产。对于 《中国药典》尚未收载的品种，原料血浆以及制剂中特异性抗体的效价制定应有明确的依据以及经验证的检测方法。《中国药典》已收载的品种，NDA 申报时，抗体效价标准应不低于《中国药典》各论要求。

　　对特免制品生产用原材料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，避免血浆中其他因子激活的必要措施。生产用原材料除需有明确的来源、 质量标准及检验报告外，还需重点关注动物源性原材料 （如肝素等）的使用，需尽量避免使用动物源性原材料。生产中使用的原材料应进行 TSE/BSE 风险评估。

　　分离过程中如使用助滤剂（珍珠岩、硅藻土等）、滤膜和滤芯材料时，需根据不同工艺阶段的要求建立适宜的质控标准、控制外源因子的引入风险，并对细菌内毒素、重金属进行控制，制定合理的限度要求。另外，需关注可能混入终产品并对有潜在危害的残留物风险，必要时对其进行控制。

　　特免制品的起始原材料为原料血浆或血浆组分，分离 特 异 性 免 疫 球 蛋 白 多 采 用 改 良 Cohn 法 或 KistlerNitschmann 法，也可使用其他方法进行分离和纯化，如辛 酸盐沉淀法、层析法等。

　　所采用的分离、纯化工艺应能确保较好地保留产品的理化和生物学性质，保留 IgG 的 Fc 段生物学活性。生产工艺须最大限度地避免或排除微生物（细菌、病毒）及其代谢物（热原质）的污染。需加强生产过程控制，考虑助滤剂的去除、过滤介质的选择等对于制品的影响。应重视不同的分离方法所得的 IgG 组分中可能含有较高水平的 IgA 和 IgM。同时，应注意除菌过滤步骤设置的合理性，开展过滤后滤膜的完整性检查。

　　需要明确临床前、临床用样品以及上市规模样品的投浆量。一般应连续生产，各工艺步骤之间的生产能力彼此匹配，一次性完成加工处理。在每个工艺步骤中，确定工艺控制参数和范围并符合要求是决定特免制品质量的关键。采用乙醇等沉淀法时，需对乙醇等试剂的质量进行控制，并对蛋白质浓度、温度、pH 值、离子强度、处理时间等进行研究，明确可接受的限度范围。血浆组分的溶解与沉淀过程中，避免 IgG 随之共沉淀是提高产品收率的关键，尤其是应对温度和加液时间等关键指标进行充分研究，考察对蛋白纯度、分子大小分布等关键质量指标的影响。采用层析方法时，需根据产物中蛋白质的性质和浓度， 优化色谱条件、确定合理的参数，如层析柱的容量、料液及缓冲液的离子强度和缓冲液的 pH 值、流速、接触时间和温度等，这些参数的确定应以工艺开发的研究数据为基础，均应制定限度标准和容许范围。同时，还需对层析树脂的清洁、再生（使用寿命）、层析柱的载量、浸出物等进行研究，尤其是使用具有潜在有害配体的层析填料。需关注每一步分离纯化步骤的体积、蛋白浓度、回收率、电泳纯度等，评估对工艺相关杂质（如乙醇、助沉剂、IgA、铝、 重金属离子等）和产品相关杂质（如多聚物等）的去除能力。必要时，为了证明该工艺对杂质的清除能力，可能需 要采用加标试验评估工艺对某些潜在污染物的清除能力。如涉及中间产物的暂存、运输等可能影响产品质量的操作 时，需有必要的稳定性研究数据支持。

　　鼓励采用创新和改进工艺（包括对乙醇分离工艺的改进），提高血浆利用率，提高特免制品的质量。在前期工艺开发过程中，应注意关键工艺参数的识别，关注不同分离阶段工艺控制的完整性、工艺参数设置的合理性。如申请 人/持有人已有相同分离纯化工艺的产品上市，已有工艺研究数据、控制参数等可供借鉴时，应开展新特免制品的3批生产规模工艺验证。

　　考虑到血浆资源的宝贵，与临床试验相适应的中试规模的研究数据也可用于 IND 阶段申报。但在 NDA 申报时， 需有完整的商业化规模的研究数据。

　　明确单人份处方和批处方，说明制剂处方合理性的依据。应使用符合药用的辅料，并保证供应链的稳定。对于有多个供应商来源的辅料，均需开展充分的研究。对于国内外同类制剂中尚未使用的全新辅料，应进行全面的研究并关联申报。静注类特免制品不得添加任何抑菌剂。由于某些来源的助溶剂（如聚山梨酯 80）有潜在引起过敏反应和溶血反应的风险，应进行安全性评价。应对制剂配制工艺（如搅拌速度等）开展研究，半成品配制原则上应来源于一批原液，不同批原液合批配制半成品的，应评估可能存在的风险。

　　应对分装过程中产品的温度、分装持续的时间、分装环境的温度和湿度等进行控 制。涉及冻干工艺的特免制品，应有经商业化批次验证的冻干工艺参数、冻干曲线等数据，说明冻干工艺对产品质量，尤其是对生物学活性等方面的影响。

　　对于肌注类特免制品，需在 NDA 申报前确定工艺流程和关键工艺参数，连续生产 3 批产品验证工艺的稳定性，为产品上市提供支持性依据。对于静注类特免制品，应尽量在确证性临床试验前确定工艺流程和关键工艺参数，连续生产 3 批验证工艺的稳定性。若临床试验样本和商业规模批次在生产工艺或场地等方面存在差异，建议开展变更研究，建议在恰当的阶段开展最差工艺条件的研究与探索， 需证明在所确定的工艺参数和质控限度条件下，能够生产出合格的产品。如涉及多个生产场所或生产线，均应进行验证研究。

　　单份血浆、混合血浆的检测应符合《中国药典》的要求，混浆的例数应符合试剂盒/检测方法的灵敏度要求。对于抗 D 免疫球蛋白，应保证生产合并血浆 B19 病毒核酸载 量＜104 IU/ml。

　　由于各种方法灭活/去除脂包膜、无包膜病毒的能力有差异，推荐采用 2 种不同机理的病毒灭活/去除方法开展验 证，明确病毒灭活/去除工艺步骤的技术条件、控制参数， 包括制品的均匀性、温度上下限、灭活时间、过滤压力/速 度/温度/溶液组成/膜完整性等。应关注灭活/去除工艺步骤的位置设定的合理性。在选择病毒去除/灭活方法时，应对灭活/去除病毒的效果与产品活性、一般安全性等进行平衡考虑。

　　需考虑灭活步骤之间的潜在相互作用、灭活工艺对抗体完整性和对临床疗效的影响、是否有新的免疫原形成， 以及可能引入的有毒残留物的风险。如生产工艺发生变更， 可能影响病毒去除能力时，需进行再次验证。此外，用于检验的样本应具有工艺代表性。随着技术的进步，一些新的灭活病毒方法也可在特免制品中应用，需证明使用的方法科学有效，并进行充分的验证。

　　如已有同样工艺步骤制品批准注册且已经进行过病毒灭活/去除工艺验证的，新申报的产品仅改变给药方式，商业批的生产设备、工艺、操作等均与原制品给药方式相同的制。