多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，随着老龄化的进程加剧，发病率也逐年攀升，目前仍无法治愈。多发性骨髓瘤也被认为是最容易误诊的恶性肿瘤之一。每年的3月是“”，今天我们一起来了解下为何骨髓瘤诊断容易延误？如果怀疑是多发性骨髓瘤，哪些检测可以帮助病人及时诊断？

　　根据欧洲骨髓瘤患者联盟组织(MPE)开展的一项泛欧骨髓瘤诊断调研报告显示，约24%的患者等待5个月或更久才被确诊，大多数患者在诊断前至少看了3个不同的专家，例如初级医疗（国外医疗体系）、肾内、骨科等；21%的患者超过3个以上。这比其他类型的癌症要多，例如乳腺癌只有约7%的患者在转诊到专科治疗之前需要≥3次随访。延迟诊断会导致各类并发症发病率的增加，如脊柱骨折，严重的肾脏损伤等。研究证据表明，早期骨髓瘤的治疗与病人延长的生存有关。

　　多发性骨髓瘤诊断容易被耽误，一个关键原因在于其非特异性的症状，骨髓瘤患者通常会出现骨痛、疲劳、贫血和反复感染等症状，这些在其他疾病中也都很常见，例如糖尿病、关节炎、慢性肾功能不全等；往往首诊科室不在血液科，而是骨科、肾内科等；因此提高对于骨髓瘤症状的识别以及正确检测项目的选择非常重要。

　　国际骨髓瘤基金会首席医学官Joseph Mikhael在其发表的《关于促进不同人群多发性骨髓瘤早期诊断》的综述中总结了多发性骨髓瘤的常见症状，见下图；Dr.Mikhael还提到“当临床表现和血液常规检查怀疑多发性骨髓瘤时，应进行血清蛋白电泳和血清游离轻链检测，以发现单克隆蛋白和/或单克隆游离轻链。“

　　单克隆蛋白（M蛋白）及单克隆游离轻链为克隆性浆细胞的产物，可反应肿瘤的负荷。传统的M蛋白检测方法主要为电泳法，但只进行电泳会遗漏病人。美国梅奥诊所Katzman教授曾在467名骨髓瘤患者的队列研究中比较了不同检测方法对多发性骨髓瘤的检出率。如下表所示血清游离轻链结合血清蛋白电泳对多发性骨髓瘤的诊断灵敏度可达99%以上且项目数量最少。

　　多发性骨髓瘤根据M蛋白的类型可分为完整免疫球蛋白型、轻链型和不分泌型多发性骨髓瘤，约20%的骨髓瘤病人是轻链型的，因此加上血清游离轻链检测至关重要，同时还能提高检出率。

　　游离轻链是未与重链结合的轻链，由浆细胞分泌，在肾脏代谢。游离轻链的检测发明于2001年，通过特异的多克隆抗体可分别定量测得标本中游离kappa型和游离Lambda型轻链的含量，并计算得到κ/λ比值。比值是提示克隆性的有力指标。当比值0.26提示存在Lambda克隆，当比值1.65则提示存在Kappa克隆。游离轻链检测是多发性骨髓瘤、轻链型淀粉样变性等浆细胞疾病灵敏的诊断及疗效监测指标。

　　早在2009年国际骨髓瘤工作组推荐进行血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳和血清游离轻链检测筛查疑似单克隆丙种球蛋白血症的患者，若怀疑系统性轻链型淀粉样变性加做24h尿固定电泳。2021年美国CAP也发布了《单克隆丙种球蛋白血症实验室检测和诊断筛查指南》，其中第一条推荐为”临床医生应同时开展血清蛋白电泳和血清游离轻链检测，用于所有疑似单克隆丙种球蛋白血症患者的M蛋白初筛（推荐强度，强）。筛查阳性的病人需要进一步的检测以确诊多发性骨髓瘤。

　　IMWG最新的多发性骨髓瘤诊断标准为2014年发表在Lancet Oncology杂志上的版本。该更新版本除了已有可归因的CRAB 特征要求（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨质病变）以外，还新纳入了经过确认的生物标志物（SLiM），为了在多发性骨髓瘤发生终末器官损害之前进行干预。国内2022版多发性骨髓瘤诊疗指南中的诊断标准与IMWG一致。首先需要骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明为浆细胞瘤；其次需要有SLiM CRAB特征之一。可见下图。

　　受累/非受累血清游离轻链比≥100（结果基于血清Freelite检测（拜定赛集团，英国伯明翰），受累轻链数值至少≥100 mg/L）

　　随着新药的不断问世，多发性骨髓瘤5年生存率可达55.6%。早期诊断意味着早期治疗，延长病人的生存，减少并发症的发生。基层医生、非血液科医生需要强化对骨髓瘤症状的识别，除了血常规、基础生化检测外，需要同时开展电泳和游离轻链检测来避免诊疗的延误。