微生物广泛存在于自然界，形体微小、数量繁多、肉眼难见，是地球上最庞大的物种资源和基因资源库。1929年青霉素的发现是微生物药物发现的历史性突破，开启了天然产物发现的黄金期，极大地改变了天然产物的研究方向。目前，微生物来源的商用药物数量远超过植物等其他来源，近一半的畅销药物是天然产品或其衍生物，充分证明了微生物药物在治疗疾病、开发药物等方面的重要性。

　　中国科学院邓子新院士科研团队在中国工程院院刊《中国工程科学》2021年第5期刊发《微生物药物产业现状与发展趋势》，系统分析了我国微生物药物产业发展现状，梳理了微生物种质资源利用、优良菌种筛选和发酵工艺优化、菌株工程化改造、新型微生物药物创制等技术趋势，助力我国破解产业瓶颈、加速产业升级。文章指出，我国现代微生物药物产业已经具备了坚实的资源和技术基础，但与国际领先水平有一定的差距，针对产业面临的机遇与挑战，从建立统筹创新的微生物医药大科学装置、加强微生物药物基础研究和技术自主研发、构建战略性人才引育系统、形成体系化产业激励政策等4个方面提出了发展建议。

　　微生物是地球上最庞大的物种资源和基因资源库，微生物在其生命活动过程中产生的生理活性物质及其衍生物形成的代谢产物库在医疗健康领域发挥着巨大的作用。人类利用微生物及其代谢产物治疗疾病已有数千年历史。1929年青霉素的发现是微生物药物发现的历史性突破，伴随着青霉素的商业化开启了天然产物发现的黄金期，也极大地改变了天然产物的研究方向。因其巨大的生物多样性、独特的结构及其可变性、相应的生物活性和可用性，微生物来源的商用药物数量远超过植物等其他来源。近一半的畅销药物是天然产品或其衍生物，充分证明了微生物药物在治疗疾病、开发药物等方面的重要性。

　　然而近年来日益严重的病原生物抗药性、新型疾病的发生、节能减排、高产需求等，都迫切地呼唤新药物、新机理、新菌株、新工艺等药物创新和高效制造。20世纪90年代以来，合成生物学、组学等学科技术的飞速发展推动微生物药物产业进入崭新阶段。

　　从微生物药物产业链来看，基因工程和组学技术对微生物菌种的系统性改造，生物信息学、合成生物学等技术方法助力新药的发现和开发以及复杂药物的高效创制，有助于实现产业的源头创新；发酵工艺的改进和新工艺的应用可实现微生物药物产业下游的产能提升。目前，我国已具备较为完整的微生物药物产业链，也拥有一批规模化的产业集团和基地。

　　本文将在梳理分析我国微生物药物产业现状的基础上，展望微生物药物技术的发展趋势，在加强重大科学装置、合理前沿布局、强化人才培育和储备、优化资金保障和政策激励方面提出建议，期望有助于我国未来微生物药物产业的发展和布局。

　　我国是微生物制药生产大国，产品以抗生素类药物、特别是原料药为主，总体而言产业处于全球价值链低端，在国际上处于追赶状态。

　　“十一五”期间，国家将生物产业提升到产业立国的高度，国家发展和改革委员会、科学技术部先后批准建立国家生物产业基地和火炬计划特色生物产业基地近40个，微生物药物产业进入加速发展阶段。在政策的连续支持和引导下，到2010年，形成了以长江三角洲、环渤海地区为发展核心，珠江三角洲、东北等区域集聚的生物医药产业空间格局。

　　“十二五”期间，生物产业被确立为国家第三大战略性新兴产业。各省市分别推进出台支持生物产业迅速发展的相关政策，如《关于促进上海生物医药产业发展的若干政策规定》《广州市生物产业发展引导资金管理暂行办法》等。在多种药物在华专利相继过期的背景下，政策红利持续体现，我国微生物药物产业实现了跨越式发展，基本形成环渤海、长江三角洲、粤港澳大湾区等三个大型生物医药集聚区。其中，长江三角洲地区基础研究和产业技术创新能力突出，国际交流程度高，拥有最多的跨国生物医药企业。环渤海地区教育和临床资源丰富，产业人力资源储备充足，产业链基础优势较强。粤港澳大湾区市场体系成熟，流通体系发达，三地联通，对外辐射能力较强。同时，东北，中部地区的河南、湖北，西部地区的四川等地在龙头企业的带领下也形成了区域特色快速发展的产业格局。

　　根据药物综合数据库（PDB）显示，我国抗生素总产量世界第一，在青霉素、链霉素和四环素等原料药生产上拥有绝对优势，新品种研发能力不断提高，已在数十个产品上打破了欧美技术和市场垄断，百余品种实现产业化，形成了一批规模化的产业集团和完整的产业链。行业在经历了一个低谷期后，作为医药市场的重点产品，刚性需求巨大，国内市场叠加国外市场，仍将推动抗生素市场规模持续增长。

　　抗生素市场中β-内酰胺类份额最大，既包括原料药，也包括中间体，其中头孢菌素和青霉素类分别占世界抗生素市场的25%和20%。20世纪80年代，我国青霉素工业快速发展，后因产能过剩进入低谷。近10年来，头孢类抗生素成为抗感染药物的主力品种，发展十分迅速，头孢孟多酯、头孢呋辛钠等新品种层出不穷，30余个头孢品种成为临床常用药。7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）等作为头孢类药物阿莫西林的核心中间体，也是当今国际抗生素市场的主角。总体来看，行业产能过剩较为严重，行业壁垒逐渐增高，“限抗”“限排”政策促进产能出清，龙头企业规模优势凸显，并正向下游发展。主要生产企业有健康元药业集团股份有限公司、石药控股集团有限公司、联邦制药国际控股有限公司等。

　　氨基糖苷类抗生素是最早开发上市的抗生素之一，是作为治疗革兰氏阴性菌导致的严重感染的首选药物，在临床中有着不可替代的作用，如能有效抑制结核菌繁殖的链霉素，20世纪50年代初上市后很快就成为国际医药市场的畅销产品。继链霉素及其衍生物之后，庆大霉素、新霉素、核糖霉素、卡那霉素、奈替米星、紫苏霉素、巴龙霉素以及我国自主开发的小诺霉素和依替米星等近20种氨基糖苷类产品相继开发上市，使氨基糖苷类成为抗生素家族成员最多的一类产品，但不可逆的耳肾毒性和日益严重的耐药性极大地限制了该类抗生素的应用和推广。为了进一步拓展氨基糖苷类抗生素的临床应用，寻找抗耐药、低毒性的衍生物已成为氨基糖苷类开发的重点。国内主要企业有三峡制药有限公司、只楚药业有限公司、华北制药股份有限公司、长征药业股份有限公司等。

　　大环内酯类目前主要有三代，第一代有红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等，使用范围广，耐药性逐渐显现，第三代有泰利霉素、喹红霉素等，毒性作用偏大。我国是半合成红霉素原料药的世界最大生产国和出口国，由于该类药物缺乏新品的支撑，也受其他抗菌药物市场的不断冲击，近几年国际需求几近饱和。但大环内酯类药物在慢性呼吸疾病的抗菌治疗中仍有重要价值。

　　四环素类抗生素是一类具有菲烷母核的广谱抗生素，广泛应用于细菌、支原体、衣原体和立克次氏体引起的感染。我国是全球最大的四环素生产国和主要出口国，万得（Wind）数据库显示，每年我国四环素衍生物及其盐国内供大于求，产量60%以上出口海外市场。随着耐药菌的不断出现、四环素牙等不良反应和新型抗生素的诞生，四环素类药物一度淡出临床应用。欧美对我国该类产品的进口需求虽大，实际用于产业链低端，被大量用作动物生长促进剂。2001—2003年，欧盟“禁止抗生素作为饲料添加剂”的法令出台，对我国药企出口造成了巨大影响。2005年辉瑞等公司研发了第三代四环素替加环素、依拉环素等新的畅销药品，带动了我国四环素原料药新一轮出口热。经过几轮波动，我国的万吨级四环素发酵基地主要位于西部地区，代表企业有宁夏启元药业有限公司、华北制药股份有限公司、四川制药股份有限公司等。而江苏、浙江等东部省市曾经盛行的四环素生产线早已改产经济价值更高的药品。

　　林可酰胺类抗生素目前种类较少，主要包括林可霉素、天青素以及克林霉素等半合成抗生素。我国从20世纪80年始大规模生产林可霉素，在菌种多年选育和优化的基础上，产量大幅提高，目前已超过7 g/L。林可霉素市场需求量持续保持在一个较高水平上，且近年市场发展迅速，年均增长约为10%，价格也持续上涨，国内由四家生产企业主导，其中河南南阳普康居于全球龙头，另有天方药业有限公司、海翔药业股份有限公司（收购）等。目前，林可霉素国内的生产水平约在6500~7500 U/mL，而国外已达10 000 U/mL左右，差距巨大，因此，为增强林可霉素的国际市场竞争力，提高产量等问题亟需解决。

　　肿瘤是我国乃至全球范围内导致人类死亡的重要疾病之一，寻找有效的抗肿瘤药物和治疗方法一直是研究热点。2018年全球抗肿瘤药物市场规模为1520亿美元，前五年复合增长率为7.96%，虽然相比于前十年年均15%以上的速度有所减缓，但仍然显著高于全球药物市场的平均增长率。在我国肿瘤药市场中，近半数市场被进口药瓜分。实施抗癌药物零关税，加速推出国内药企仿制药，加强研发自主创新产品，有利于减轻癌症患者及家庭的治疗成本，化解民生痛点。

　　在肿瘤治疗领域，寻找细胞毒性改良的药物仍然是发现现代抗癌药物的一条重要路线。许多重要的商业化新药是从天然来源或由天然化合物结构修饰而成，或是以天然化合物为模型、经人工设计合成的新化合物。在现已发现的治疗癌症的近200种小分子药物中，约三分之一直接来源于天然产物或是其衍生物，包括多糖类、蒽环类、有机酸酯类、萜类、生物碱类、大环内酯类及烯二炔类等，多种已在临床肿瘤治疗中发挥了极其重要的作用。这些抗生素类肿瘤治疗药在肿瘤药物市场中占有重要地位，是肿瘤治疗市场中不可或缺的产品。近年来，随着新型抗肿瘤药物的陆续上市，抗肿瘤抗生素类药物市场增速逐年降低，市场份额大幅萎缩。国内抗生素类肿瘤治疗药物主要品种包括非核糖体肽类、芳香聚酮类、异源表达生物碱类等，如放线菌素D、博来霉素（BLM）、多柔比星（ADM）、吡柔比星（THP）、表柔比星（E-ADM）等。主要企业包括恒瑞医药股份有限公司、绿叶制药有限公司、海正药业股份有限公司等。

　　酶也是一类重要的药物作用靶标。20世纪60年代初，梅译滨夫提出了酶的概念，认为在微生物有机体内酶及其是共存的，拓展了新抗生素筛选的思路，引导了许多新筛选模型与方法的建立，开创了从微生物代谢产物中寻找其他生理活性物质的新时代。已上市的酶药物主要以受体、酶、离子通道和核酸为作用靶点。微生物产生的酶可来源于微生物的初级代谢或次级代谢，研究最多的是放线菌，也是产生微生物药物最多的类群，其中最重要的是链霉菌属；细菌、真菌也是酶的重要药源微生物。除了筛选分离传统药源菌外，研究人员的注意力已逐渐集中到海洋微生物、极端微生物等新类群。我国对酶的研究起步较晚，企业生产以仿制药为主，如华东医药的α糖苷酶阿卡波糖等。

　　免疫是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，主要用于防止器官移植中的排斥反应和抑制某些自身免疫性疾病的进展等。微生物酵解生产的主要品种有环孢菌素CsA类、他克莫司、雷帕霉素及其衍生物SDZ-RAD等。我国免疫市场主要存在十多种药物，以他克莫司、吗替麦考酚酯以及环孢素为主。从总量上看，三大免疫在最近5年持续稳定增长，实现了7.95%的复合增长率，市场容量仍有提升空间。从细分药品来看，目前三种药品的市场均呈现“原研发厂商+1~2家国产厂商”的竞争格局，华东医药股份有限公司在其中处于国产厂商的绝对优势地位，占有国内免疫市场合计27%的市场份。